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CareCure
1. 能否治好脊髓損傷?


常見問題
1 :能否有一種治好脊髓損傷的方法? 

Wise Young PhD MD


能否有一種治好脊髓損傷的方法?脊髓損傷發生後,病人及家屬最常提出、而且往往是首先要問的問題的就是這個問題。對這個問題我的回答是,理由如下:
·          不完全脊髓損傷後,人和動物都能又很大程度的恢復。動物只要有5-10 %的軸突就可以步行 [ 1 ] 。絕大多數(>90 %)人,只要最初在最低脊髓平面保存一點點功能,即肛門感覺和括約肌控制,就能恢復行走能力[ 2 ] 。脊髓檢查可能顯示,損傷部位只有10 %的脊髓束殘留。脊髓具有巨大的可塑性。因此,根據病人脊髓情况,只需再生和再髓鞘哪怕是一小部分脊髓內的軸突,就可能足以使脊髓損傷病人獲得顯著的恢復。
·         脊髓可以再生 。在過去的一個世紀,科學家們報告說,一些動物、甚至是哺乳動物的脊髓,在某些情况下可以再生。例如,鰻[3]、蝌蚪[4] 、金魚[5]以及許多其他動物,都能够再生它們的脊髓。長期以來,人們認爲這是因爲這些動物從進化角度來看是比較原始的,哺乳動物的神經軸突無法再生。然而,Aguayo[6-8]發現,脊髓神經軸突在周圍神經中可以再生長,但在脊髓中某些因素抑制其生長[9]
·         許多治療方法可再生脊髓。據報道,已有逾百種治療方法可以刺激脊髓內軸突再生。請注意,以下絕不是脊髓損傷治療的詳盡清單。我只列舉支持每一療法最近的代表性報道。重點在于指出已報道的有*許多*療法可以再生脊髓。
o   NogoNogo受體阻斷劑:Nogo蛋白是一種髓鞘蛋白,可激活軸突受體,後者通過rhorho激酶、阻止軸突生長。有多種方式可以阻止Nogo或其受體,已證明可促進再生:
§ Nogo結合:Nogo抗體[1011]或水溶性Nogo受體蛋白[12]結合可刺激再生。前者目前正由諾華公司進行臨床試驗。後者目前正在由Biotech開發,準備用于臨床試驗。
§ 阻斷Nogo受體:Nogo66個氨基酸片段[13]能與Nogo受體結合,幷阻止其進一步激活。
§ 阻斷Lingo共受體也能刺激再生[1415]LingoNogo受體的共受體。Biogen正在開發。
§ 阻斷rho激酶與rho“ rhokrho”)。Rho激酶阻斷劑能刺激脊髓再生。Cethrin從細菌毒素改良而來,能阻斷rho,據報道在動物和臨床試驗中可以刺激再生和功能恢復[23-27]
o   軟骨素酶:細胞外間隙含有糖蛋白能抑制軸突生長,其中包括軟骨素-6-硫酸蛋白(CSPG),可阻礙軸突的指向和增長[2829]。軟骨素酶ABC是一種細菌酶,可分解CSPG[30],促進再生[3132],改善運動恢復[33]
o   環核苷酸 。環核苷酸將神經元生長錐反應由排斥轉換爲吸引[34]。軸突中細胞內cAMP的增加會刺激神經軸突增長,幷抑制生長抑制劑,如NogoCSPG [3536]。斑馬魚中,再生可以發生,但幷非所有的神經元,cAMP的應用是有益[37]。若干方法可提高神經元中的cAMP水平。其一是咯利普蘭,這是一種中樞神經系統內的磷酸二酯酶4PDE4)抑制劑。二丁醯cAMP進入細胞,幷直接增加cAMP。雪旺氏細胞移植、咯利普蘭以及二丁醯cAMP合用强烈刺激再生[3839]
o   結合神經營養因子 。已知數種神經營養因子可刺激脊髓再生,即使是有生長抑制劑存在的情况下也如此。其中包括神經生長因子(NGF)、神經營養素3NT3)和膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)。許多證據都指出NT-3[40-42]與其他因素一幷作用的重要性[43-46]。腦源性神經營養因子可能有不良影響[47]。然而,長距離的再生需要有持續的神經營養因子來源。成纖維細胞生長因子(FGF 2[48]FGF-1[49]顯然改善再生。這可能是通過刺激脊髓中內源性神經幹細胞起作用 [ 50 ]
o   細胞粘附分子 。一些細胞粘附分子在軸突再生中發揮重大作用[51]。最感興趣的是L1,這是細胞粘附分子免疫球蛋白超級家族中的一員,可與其他生長中的軸突所表達的L1結合,刺激軸突成束生長,這個過程被稱爲束生。提高脊髓內L1的表達可刺激再生[52]。小鼠中消除L1降低傳感器纖維芽生[53]或許是通過semaphorins改變所致[54]。另一個是再生細胞粘附分子是N-CAM[55],但增加CHL1細胞粘附可能抑制恢復[56]
o   細胞移植 。許多細胞移植已報告可以改善脊髓損傷後的恢復
§ 嗅鞘膠質細胞 。這些細胞在鼻腔粘膜生長,幷在嗅神經中向嗅球遷移,促進嗅神經軸突的生長和連接。嗅神經是身體內唯一在整個成年期內仍不斷再生的神經,人們相信嗅神經有如此能力是由于有嗅鞘細胞存在。這些細胞表達L1和神經營養因子。移植這些細胞可改善脊髓損傷後恢復[57-69]和腹根修復[7071],雖然有人提出,在一項直接比較中雪旺氏細胞能更好[7273]
§ 臍血單個核細胞 。若干組報告了臍血單個核細胞,尤其是CD34 +細胞,促進動物脊髓損傷後再生和恢復改善 [74-79]。作用機制幷不清楚。人臍血源性CD34+細胞可以刺激血管內皮細胞和其他神經營養因子[80]、下調FAS[81] ,從而减輕脊髓損傷。臍血細胞甚至可能使軸突髓鞘化[82]。我們最近發現,臍血單個核細胞分泌神經營養因子,鋰强烈刺激這些細胞生成神經營養因子。一項研究表明,髓性細胞對周圍神經再生是必不可少的[83]。臍血細胞已被用于多種神經系統的應用[ 84 ]
§ 間質幹細胞 。這些細胞是多能幹細胞,可以從骨髓和其他組織分離。若干研究團體已經報告,這些細胞有利于脊髓損傷[85-87] 。這些細胞可能通過與臍帶血單個核細胞類似的機制,爲軸突生長生産神經營養因子和提供一個良好的環境。間質細胞能够從人類臍血中分離,幷已報在動物脊髓損傷模型[8889]和中風[90]産生有利的影響。然而,卡瓦略等人[91]發現,CD45+/CD34+間質幹細胞幷不改善Wistar大鼠脊髓砸傷後的神經功能恢復。
§ 星形膠質細胞 。若干研究[9293]表明,某些類型的星形膠質細胞促進脊髓再生。與對損傷起反應、環繞損傷部位的星形膠質細胞不同,這些星形膠質細胞爲脊髓中軸突生長提供一個有利的途徑 [94]。神經幹細胞能生産這樣的星形膠質細胞,這也許就是爲什麽神經幹細胞移植到受損的脊髓能産生有益的作用。膠質前體細胞可能同樣是有益的[95]
§ 神經幹細胞 。這些細胞可從胚胎幹細胞、流産胎兒、甚至自身的海馬或腦室下獲得區[96]。許多團體認爲,這些細胞本身[9798]、經過分化[ 99 ]或遺傳操縱[ 100 ]或與其他細胞如嗅鞘細胞[101]或雪旺氏細胞[4142]合用,有利于脊髓損傷。一個主要的問題尚未得到回答是,移植細胞與脊髓中可能已經存在的神經幹細胞如何相互作用[102]
§ 少突膠質祖細胞 。許多團體移植少突膠質祖細胞(O2A)到脊髓中,發現功能顯著改善 [103]。是因爲觀察到的再髓鞘化,還是因爲軸突再生,目前尚不清楚。 Keirstead [93-95]Geron公司正計劃進行臨床試驗,測試人類胚胎幹細胞衍生的少突膠質祖細胞。
o   嘌呤核苷酸 。據報道,若干嘌呤核苷酸可以刺激脊髓再生。其中包括cGMP和腺苷[34]和改良鳥苷類似物AIT-082[104105]。機制沒有很好地理解,但可能與增加cAMP水平和其他上述機制有關。若干組報告了肌苷對再生脊髓的有益影響[106]
o   Ephrins ephrins是指導分子,在中樞神經系統中告訴神經軸突是否已生成到正確的地點,而起作用[107]。損傷可上調某些ephrins,不斷這些ephrins刺激哺乳動物脊髓再生[107-111]。尤其是,EphA4阻斷肽可增强皮質脊髓束再生[112]EphA4缺陷小鼠軸突可再生,顯示的星形膠質細胞性膠質增生也少[113]
o   生物材料 。許多不同的生物材料已報告,可以支持再生脊髓損傷。例如,自組裝多肽形成一個支架,可用于橋梁損傷大鼠脊髓[114115]和抑制神經膠質瘢痕形成和促進軸突延伸[116]。許多類型的水凝膠[117-120]、其他凝膠[121]、聚乳酸、coglycolic[122-124]聚乳酸[125-127]、以及其他合成材料[128]有綜述。天然材料,例如殼聚糖[129]瓊脂糖[130131]以及海藻[132]已被使用。血漿、纖維蛋白膠、粘連、以及膠原蛋白很受歡迎[133-138]。許多類型的配置已用嵌入式和生物學因素[139]或藥物[140]。許多研究人員將雪旺氏細胞[141142]神經幹細胞[143]骨髓基質幹細胞[144]種入材料中
o   治療性疫苗 。許多研究人員已接種疫苗的動物的各種假定物質,希望能刺激他們産生抗體對軸突生長抑制劑,如Nogo。例如,黃等[145]大鼠自己的脊髓給大鼠免疫接種,發現這樣能刺激大量皮質脊髓束軸突廣泛再生。接種p472(來自Nogo A[146]Nogo-66[10]的一種肽)能促進脊髓損傷後軸突再生和運動恢復。 DNA疫苗有效地誘導Nogo蛋白的抗體,而不加劇實驗性自身免疫性腦脊髓炎[147148],幷能刺激視網膜神經節細胞再生[149]。其他已知抑制劑的DNA疫苗,如MAGOMGP,也有嘗試[150151]
o   電刺激 。許多早期的研究表明,電流刺激再生[152-160]。電刺激通常用來加强再生和周圍神經生長[161162]。最近的一項臨床試驗的振蕩電流[163]建議改善病人功能[164]
o   其他療法 。許多其他療法已報告有利于再生:
§ Artemin 。這一因子促進多種類別的感覺纖維重新進入到脊髓,重新建立突觸功能和行爲的改善[165]。值得一提是,嗅鞘細胞就表達artemin[166]
§ 促紅細胞生成素 。這種促進紅細胞生成的激素是一種免疫系統的强誘導劑[167]、是神經保護劑[168]、可降低氧化應激[169]、促進脊髓再生 [170] ,幷已報改善脊髓損傷後恢復 [171]
§ 骨形態發生蛋白( BMP)抑制劑 。骨形態發生蛋白是軸突再生强抑制劑[107]。少突膠質細胞中BMP-2/4升高。鞘內給予Noggin(水溶性BMP頡抗劑),可提高脊髓砸傷後運動的恢復及使皮質脊髓束顯著再生[172]BMP用于處理膠質限制性前體細胞,生成支持軸突再生的星形膠質細胞[93]
§ 甲潑尼龍(MP)。雖然MP一向被視爲是軸突生長抑制劑,如果是用得太久的話,但它明顯降低星形膠質細胞表達CSPG,結果是增强損傷脊髓中的軸突生長[173]
§ 聚涎酸。誘導這些分子的表達可使生長入損傷空隙的軸突數量增加20[174]
§ 粒細胞集落刺激因子( G-CSF)。潘等[175]報道,G-CSF抑制程序性細胞死亡,幷刺激神經祖分化,G-CSF和神經幹細胞移植聯合應用提高橫斷大鼠脊髓的再生。
·         神經元替代療法 。對脊髓的損傷,尤其是對頸段和腰骶膨大的損傷,會損害神經元。當運動神經元受到損傷時,它們支配的肌肉可能會萎縮。大部分的肌肉都受許多運動神經元支配,因此即使是嚴重損傷後仍可生存。然而,馬尾神經和周圍神經損傷將消除所有或大部分肌肉的神經支配,造成肌肉萎縮。同樣,對神經圓錐的損害可能會嚴重破壞控制大腸(大便)、膀胱(小便)和性功能的骶運動中心。在這種情况下,就可能需要更換運動神經元。如果你十年前問我神經替代療法是否有可能,我會說這是不大可能的。然而,幹細胞的發現大大改變了這種情况。
o   神經幹細胞移植。十多年前接受教育的科學家,所受教導是,我們死時的神經元是我們一出生就擁有的。換句話說,沒有新的神經元會在出生後生成。後來,這種情况改變了,許多研究小組發現,大腦和脊髓含有神經幹細胞,每天繼續生成數以千計的神經元。因此,用內源性神經幹細胞更換神經元的不僅是可以,而且是可能的。
o   胚胎幹細胞 。科爾等人[176177]表明,在有病毒誘導的運動神經元死亡動物脊髓中,胚胎幹細胞衍生的神經幹細胞能够取代運動神經元。當細胞移植與上述的一些再生治療相結合時,神經元不僅接收下行纖維束的信息,而且還會使軸突生長出腹根重新支配肌肉。但也有一些研究人員發現,胚胎幹細胞不能取代神經元[178]
o   刺激內源性幹細胞藥物鋰長期以來一直用于治療躁狂抑鬱症。最近的研究表明,這種藥物可能通過刺激內源性神經幹細胞[179],刺激脊髓再生[180181]、支持視網膜神經節生存和軸突再生[182],甚至可能减少神經痛[183]。最近的一項研究[184185]表明,這種藥物能明顯阻止肌萎縮側索硬化症的進展。雖然機制爲能完全明瞭,但有一種可能的機制就是刺激脊髓中的內源性神經幹細胞。
·         許多療法刺激髓鞘神經軸突脊髓。創傷不僅損害神經軸突和神經元,而且還會損害脊髓中負責軸突髓鞘化的少突膠質細胞。再髓鞘化隨著年齡而减弱[186]。此外,脊髓的少突膠質細胞接觸在趨炎性細胞因子,如腫瘤壞死因子TNF)後,會發生細胞雕亡。此外,再生中的軸突是裸露的,需要髓鞘化,以便發揮正常功能。所幸的是,許多療法都可使脊髓再髓鞘化。
o   少突膠質祖細胞。這些是可生成少突膠質的細胞,可由胚胎幹細胞或神經幹細胞生成。許多研究表明,這些細胞可使脊髓髓鞘化[187]Geron正在計劃進行一項臨床試驗,以評估人胚胎幹細胞衍生的分化前少突膠質祖細胞的作用[188]
o   雪旺氏細胞。這些是使外周神經軸突髓鞘化的細胞。雪旺氏細胞有時侵入脊髓損傷部位,幷在使大多數脊髓軸突髓鞘化。中樞神經細胞軸突髓鞘化所采用的第一種細胞移植就是雪旺氏細胞移植[189]。雪旺氏細胞還可以調節基因,表達促進髓鞘化的分子[55]。然而,據報道這些幷沒有促進再生[190]
o   嗅鞘細胞 。除了促進再生[191] ,嗅鞘細胞不僅刺激髓鞘化[192193],其本身還可以像雪旺氏細胞爲軸突形成髓鞘[194195]。這些細胞可從成人嗅球和鼻腔粘膜[196 ]以及胎兒嗅球獲得。前者是自體移植,而後者是异體移植。
o   間質幹細胞。據報告這類細胞可以刺激大鼠再髓鞘化[197]。同樣,已有報告骨髓細胞也可以刺激脊髓再髓鞘化[85198-201]
o   髓鞘抗體據報道,一些IgM抗體可以刺激脊髓再髓鞘化。機制尚未完全明確,但這些抗體顯然是作爲信號抗體,刺激脊髓發生再髓鞘化 [202-204]
·         爲有效再生采用聯合療法是必須的。現在已經很清楚,治療脊髓損傷聯合療法是必要的。沒有任何單一的療法可以解决脊髓再生和神經元替代的所有障礙。爲了使軸突能跨越脊髓損傷部位,治療方法至少需要解决三大障礙:
o   橋接損傷部位損傷發生後不久,受傷部位就常常是充滿炎症細胞,幷失去了可幫助指導和促進軸突生長的細胞粘附分子。在慢性脊髓損傷中,損傷部位往往是由星形膠質細胞包裹,使損傷部位置于中樞神經系統“之外”。細胞外基質中可能充滿了CSPG 。要解决此問題,往往是有用的做法是移植可“橋接”間隙、讓軸突生長穿越損傷部位。許多細胞能够用于這一目的,包括星形膠質細胞、嗅鞘膠質細胞、臍血單個核細胞、基質幹細胞等等。
o   有持續來源的生長因子軸突再生速度很慢,很可能不會高于一毫米每天。因此,爲了長距離長時間生長,一個持續來源的生長因子是必要的。這包括分泌神經營養因子的細胞,以及長時間刺激它們分泌的辦法。最近我們發現,鋰刺激臍血單個核細胞分泌三種最重要的神經營養因子,因此提出了進行臨床試驗,測試將臍血單個核細胞移植和鋰聯合應用的效果。
o   阻斷生長抑制劑。至少有兩種已知的蛋白質可抑制脊髓中的軸突生長。第一種是Nogo,已知有幾種方法可阻斷Nogo,包括抗Nogo抗體、Nogo受體阻斷劑、以及介導Nogo作用的rho[26]rho激酶阻斷劑。第二種是CSPG,已知軟骨素酶可分解CSPG,幷允許再生。另一種是稱爲核心聚糖蛋白的分子,在慢性脊髓損傷中可抑制CSPG生産,幷允許軸突生長[205206]
一個合情合理的問題可能會問,既然這些治療方法可以再生和再髓鞘動物的脊髓,爲什麽我們還沒有一種治好脊髓損傷的方法?爲顯示治療方法的可能性,科學家設計實驗,選擇可以最大限度地反映療法益處的動物模型和結果評價方法。在臨床情况下,可能存在不同的障礙,影響再生和恢復,如費用性學習、萎縮、痙攣和疼痛。當然,動物沒有醫生會告訴它們,它們不能走路了。它們會繼續努力。脊髓損傷的動物模型有不同于病人情况的一個重要方面。大鼠的軸突需要再生長的距離比病人所需要的要短得多。最後還有個原因就是,這些治療方法中沒有幾個在臨床試驗中嘗試過。即使在臨床應用時,往往也有很多情形影響了療效的顯現,例如:使用的細胞移植時免疫不相容、沒有針對所有的再生障礙、臨床試驗方案中沒有包括康復治療、以及沒有提供病人康復可靠的文件記錄。
總之,有許多理由可樂觀預計,對于脊髓損傷不只是一種而是多種治好的辦法。我對“治好”的定義是,經治療後一般不認識您的人不會知道您有脊髓損傷。我相信,會有一種治好的辦法,因爲許多數據表明,脊髓可以再生,許多療法在動物研究中能恢復功能。在未來幾年內,這些治療方法中的一個或多個將被證明是在人身上也是成功的,希望越早越好。目前,我們的條件還不允許我們用臨床試驗去測試所有動物模型中顯示有希望的治療方法。有可能是某種聯合療法將提供治好的辦法。然而,我們必須認識到,從動物研究的發現轉化到人體臨床試驗不會順順利利的,前進的道路將有波瀾起伏。
參考文獻(略

 
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