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CareCure
3. 是否有辦法治好慢性脊髓損傷?

By Wise Young, Ph.D., MD

能否有治好慢性脊髓損傷的方法?許多人都可能感到焦慮,他們聽到的所有的治療方法似乎都是針對急性脊髓損傷的。看著自己的身體他們會問,他們的身體已經癱瘓、並且喪失感覺幾年、有些是幾十年,怎樣才能恢復他們的身體功能。肌肉和骨骼如何恢復?毫不奇怪,許多人慢性脊髓損傷的病人會認為有效的治療方法是對新受傷的,而不是為那些慢性脊髓損傷的。
我相信對慢性脊髓損傷會有有效的治療恢復辦法,理由如下:首先,許多動物和人類的資料表明,只需相當少的軸突再生就能夠恢復許多功能:如行走、膀胱功能和性功能。這是因為脊髓中含許多通路都可發揮和控制這些功能。只需脊髓中10 %的軸突就足以恢復運動等功能。其次,損傷多年後軸突仍在繼續努力再生長。提供生長途經、規避抑制生長的因數、以及長期刺激軸突生長的各種治療方法都可以恢復功能。第三,許多人在損傷多年後仍有功能恢復。這些觀察結果為我提供了希望,慢性脊髓損傷會有恢復功能的辦法。
我充滿希望的理由大多數並不是來源於脊髓損傷的動物研究,但是從多年的觀察脊髓損傷病人而得出的。損傷後、經常是幾年以後,病人還可以恢復,而且有部分確實恢復了功能。我看到過一些人,脊髓減壓後、或者是動靜脈畸形解除後,往往是癱瘓和感覺喪失多年後,功能恢復。有時恢復迅速,表明連接仍存在,只是受壓。有時恢復需要數周時間,提示為再髓鞘化。恢復也可能需要數年時間,提示為再生過程。
在討論充滿希望的理由之前,我要首先澄清許多人似乎都對脊髓損傷認識中可能存在的一些誤解。多年來,當我告訴他們損傷部位以下的脊髓仍然是生龍活虎的,許多人都表示驚訝。他們認為損傷部位以下的脊髓是。另一個常見的看法是,不可能恢復萎縮的肌肉和骨骼,肌肉已經弛緩、骨骼已骨質疏鬆。最後,還有一個普遍的觀念,即脊髓過於複雜,無法用一些細胞、一眾生長因數、和一類生長抑制因數阻斷劑來修復。這些擔心是可以理解的。

有關脊髓損傷的常見誤解
許多人很焦慮,認為各種治療方法都對慢性脊髓損傷無效。有 人認為,損傷部位以下的脊髓是,不能恢復。另一些人認為慢性脊髓損傷與許多身體改變有關,這些改變無法扭轉,包括肌肉和骨骼萎縮。最後,大多數人關切的是脊髓太複雜,無法用細胞移植、生長因數應用、軸突生長抑制因數阻斷、以及運動來修復。讓我首先解決這些問題。
損傷部位以下的脊髓不是死的?克里斯多夫裡夫曾經問我,為什麼呼吸機使他的肺充滿空氣時,他的腿會動。腿不是應該癱瘓了嗎?我回答說,潘娜洛普在那裡等待奧德修斯回家。這當然是指希臘神話中奧德修斯的妻子潘娜洛普等著他回 來的漫長過程。許多說客不停敲她的門。像損傷部位以下的脊髓內的神經元一樣,她不耐煩再等她丈夫回來。痙攣和抽搐證明,脊髓仍存活得很好。損傷水準以下鬆弛性癱瘓的病人損傷部位以下的脊髓可能已經有一些損害。然而,這並不一定意味著脊髓死亡。這意味著,沒有充分的興奮引起痙攣和抽搐。
我們能否扭轉神經、肌肉和骨萎縮?這需要時間和大量的工作,但活動能夠而且將會扭轉骨和肌肉損失。舉例來說,最近的研究表明,哪怕是完全失神經支配的肌肉,用強電刺激也能恢復。長時間留在微重力狀態的宇航員正像脊髓損傷病人一樣會有骨失去,但隨著他們返回正常重力狀態負重後骨骼可恢復。最後,中樞神經系統就像肌肉和骨骼一樣,不用時就會萎縮,稱為習得性廢用,中樞神經系統遺忘其功能。許多證據表明,習得性廢用可通過強化反復練習來逆轉。
脊髓不是太複雜,以致難以修復和恢復?我們怎能希望恢復大腦和脊髓之間數以百萬計連接?原來,脊髓比我們曾經想像的不僅是簡單得多,而且還更具能動性和可塑性。你的大腦並不直接控制步行時的肌肉走。大腦只是開啟位於脊髓內的步行程式,之後調節它快慢、轉向等。位於腰2脊髓段內的中央模式發生器(CPG)控制步行。並不需要許多軸突來啟動和控制散步。這就是為什麼人類和動物只要脊髓內有10%的神經纖維就可以行走。
總之,損傷部位以下的脊髓仍活著,而且常常生活得很好。軟癱只是興奮性不夠。儘管需要時間和大量的工作,萎縮的神經、肌肉和骨骼是可以扭轉的。脊髓可以學習和擁有運動程式,包括行走。不需要很多脊髓就能開啟程式和控制它們。這就是為什麼人只需10%的脊髓就可以行走。

百分之十法則
只需不到百分之十的脊髓就足夠支援一些複雜的功能,如行走。我們從動物研究中瞭解到,有不到10 %的脊髓跨越損傷部位大鼠和貓可以步行[1]。這對人類來說也正確的。在20世紀80年代,我常常説明弗雷德愛潑斯坦進行做誘發電位監測[23],他是一位神經外科醫生,為脊髓腫瘤的兒童進行手術。他常常打開脊髓、切除腫瘤,留下的脊髓很薄,幾乎是透明的。在上東城的紐約,曾經有一些賣硬面包圈的店子,在那裡中國人將醃過的三文魚柳切得很薄,幾乎是透明的。這就是那些兒童的脊髓看起來得樣子,但他們能走著出院。
用這麼少脊髓人如何行走?直接控制步行肌肉的並不是腦,而是脊髓[4]。步行所有的運動都已在脊髓中程式設計[5]。開始步行時,大腦向脊髓發出了一個資訊,告訴它行走[6]。位於腰2段脊髓的中央模式發生器(CPG)啟動並協調負責步行的肌肉 [78]。當然中央模式發生器的存在,也解釋了為什麼雞被斷頭後仍能繼續到處跑[9]。這也是為什麼我們可在夜晚夢游。您並不需要太多腦來行走。事實上,刺激腰2段下脊髓激發步行是有可能的,中央模式發生器受感覺控制[10]
赫爾曼等人[11-13]1999年報導,閾下刺激(強度本身不足以激發步行)可使脊髓損傷患者更容易啟動和控制步行。這引起了運動訓練的興趣。赫爾曼介紹有一位病人經過多年的地面運動訓練後,仍只能在家中行走,步行十米通常超過160秒鐘。然而,在腰2使用刺激器,並以不足以激發步行的強度刺激後,該病人步行10米的時間縮短一半以上。步行運用的肌肉更多,步態更有效率。經過幾個月的刺激器訓練,現在可以以正常速度步行超過一公里。能量研究表明,開啟刺激器後,步行模式的效率大大提高。
針對脊髓損傷,由於再生需要的時間太長,因此人類轉而進化了脊髓的巨大冗余。以一天1毫米的速度,再生可能需要一年或以上,才能恢復功能。失去了逃脫、獵食和生育能力,沒有動物能生存這麼長時間。因此,動物(和人類)進化了脊髓的冗余。這種冗余提供了一個重要的生存優勢,因為脊髓損傷是比較常見。舉例來說,在美國雖然每年有過百萬例頸部扭傷,但只有不到一萬例會導致脊髓損傷,需要住院治療。擁有脊髓冗余後,甚至在90 %的脊髓已經被破壞的情況人類仍可以生存。這就是為什麼美式足球運動員在“刺痛傷”後仍可以繼續運動,不完全性脊髓損傷的病人、甚至90 %的脊髓受損的嚴重病人仍可恢復行走。

軸突不斷努力生長
我讀研究生時神經科學課教我的第一個內容就是中樞神經系統是不能再生的。但是,如果你看一下損傷的脊髓,就知道這是不正確的。脊髓中的軸突不僅可以生長、確實增長,而且還在整個成年期內不斷繼續生長。這聽起來可能像異端,但實際上是科學推翻教條,脊髓不能再生的教條在過去20年已經被多次推翻。脊髓不僅可以生長、常規如此,而且脊髓損傷多年後仍然努力生長。讓我解釋一下。
脊髓損傷發生後,受損的脊髓軸突會枯萎一小段距離,然後再向損傷部位再生長。儘管部分軸突顯然會長入損傷部位,但在大多數情況下,它們會在損傷邊緣停止。在第一次詳細和系統的研究脊髓打擊傷模型中軸突再生長的研究中[14],我們發現損傷後6周後,70%以上的大鼠脊髓中有軸突向損傷部位內生長。大部分的軸突都沒有從損傷部位內長出,但很清楚看到它們已生長到和長入損傷部位。然而許多軸突停留在損傷部位,似乎在等待。
拉蒙卡傑[15]首次描述這些等待中的軸突。它們的球形末端膨大,他稱之為不育末端小球他認為,這些只是受損的軸突,不能生長。問題是,在損傷2周、2年、甚至20年後你仍可以看得到。我的朋友理查邦吉[16]曾拿了一張脊髓損傷20年後的病人脊髓切片給我看。脊髓取自一位女損傷20年後死亡的女病人。在損傷邊緣有數以千計的軸突,軸突末端呈球形,似乎它們正在等待。對此我很驚訝。這些軸突只是呆在那裡20年?這似乎不太可能。
對這個問題我一直找不到答案,直到有一次我看到傑裡斯維的一次談話。他在培養皿試圖讓軸突生長。為模仿脊髓內抑制生長的環境,他和他的學生用層粘連蛋白(可支援軸突生長)包裹細胞培養,並加入一滴含軟骨素-6-硫酸鹽-蛋白聚糖(CSPG可阻止軸突生長)的溶液。隨著CSPG溶液逐漸乾燥,留下一個CSPG濃度梯度,在水滴中心位置濃度最低、水滴邊緣位置濃度最高。然後傑裡把背根神經節放在水滴中心位置,拍攝背根神經節軸突增長的錄影。
當軸突生長時,會在尖端形成生長錐。在其快速生長模式下,生長錐就像一個標槍頭。然而,隨著軸突在一個逐漸生長抑制的環境生長,生長錐慢慢散開。最終它們停止生長並變成為球形終端。在這個有益探討研究中,傑裡稱這些為生長錐。觀看錄影,我們可以看到,軸突開始生長、變得受挫、然後撤回,一遍又一遍反復嘗試。事實上,脊髓損傷20年後仍有終球存在,這告訴我脊髓內有持續再生長,可能在整個人生都會有。即使沒有,也有可能再次啟動生長。

為它們提供一條路徑,它們會完成全部旅程
20世紀80年代,山姆大衛和阿爾波特阿瓜約[1718]實際上已站在不能再生這一教條的頭頂上,他們推測脊髓軸突可以生長,只是脊髓中有生長抑制因數阻止其生長。為驗證這一假說,他們切取外周神經,一端放入大鼠頸段脊髓、另一端置入腰段脊髓。脊髓軸突長入這段插入到脊髓的神經中(二端)、並一直至另一端。但在另一端它們不會重新進入脊髓。
1999
年,我聽到斯坦莫爾皇家國家矯形外科醫院的湯瑪斯卡爾斯戴德[19]談論他的工作,他撕脫的臂叢神經到插回入脊髓。臂叢神經損傷引起脊根從脊髓脫離。他暴露脊髓,將撕脫神經插入到脊髓。幾個月後,所有患者癱瘓的手臂都恢復一些運動。實際上,其中一些患者有呼吸臂,因為他們的手臂會隨呼吸而動,暗示該軸突通常啟動呼吸進入周圍神經的武器。對我來說,這證明了如果你給脊髓軸突路徑增長,他們將採取它,一路走 下去。
喬治亞布魯內裡等[20]用外周神經將損傷部位以上的脊髓連接到損傷部位以下肌肉。他開始時使用一個支配小指手側的尺神經分支,把這個神經移至腿部坐骨神經,使其支配腿部肌肉。他進行數例,之後改變做法,在損傷部位上脊髓和損傷部位下的肌肉之間用神經橋接[21]。布魯內裡等[22, 23]顯示來自脊髓的谷氨酸能脊髓軸突支配肌肉。
張少張[24]做了數以千計的周圍神經移植,將損傷部位上的神經接到損傷部位下的肌肉,不僅是從臂到腿,而是還有從頸至臂、從上臂和肩部的神經到手、以及從肋間神經到膀胱和腿。肖等[25-30]將腰2或腰3段腹根轉接支配陰部神經(骶2段),陰部神經是支配膀胱的。這種手術使近80%的患者恢復了膀胱功能。搔刮腰2段皮節就可以啟動泌尿(膀胱排尿)。許多患者的尿流能夠達3英尺。這種手術似乎對脊髓損傷和脊柱裂的病人都有作用。
對我來說,脊髓軸突可生長到周圍神經內,連接末端細胞,這一發現證明它們可以再生,您需要做的就是給為他們提供一個路徑, 它們將自己完成全部旅程。它們會製造突觸連接在末端發現的細胞,包括肌肉。然而,更令人驚訝的是來自腰段脊髓的軀體運動神經可以再支配膀胱、使其發揮功能。令人驚訝的原因是泌尿(排尿行為)是一種複雜的行為,涉及膀胱收縮、膀胱括約肌鬆弛、以及膀胱排空後的停止能力。用體神經來介導這一複雜的反應是令人驚奇的。

慢性脊髓損傷的恢復是可能的
恢復是一個自然規則,脊髓損傷後也不例外。由於大部分人是不完全性脊髓損傷,大多數人功能顯著恢復。即使是那些所謂的完全性脊髓損傷,通常也會恢復1個或多個節段。這對大多數相信脊髓損傷後不能恢復的人來說可能會覺得驚奇。脊髓損傷後的自然恢復可以使我們深入瞭解其機制[31]。首先,恢復往往是緩慢的,可能需要幾年的時間。其次,反復培訓可促進和加速恢復。第三,功能缺失並不一定意味著結構也缺失。這些將依次討論如下。
大多數人在原損傷數年後,仍繼續恢復一些功能。舉例來說,克里斯多夫裡夫,很多醫生證實其為所謂的完全性脊髓損傷,也沒有收到任何試驗性再生療法,受傷約2年後開始恢復感覺,直到全身超過75%都有輕觸覺[32-35]。他的肛周感覺敏感,以致必須使用利多卡因乳膏才能説明他排便。第6年時,他的妻子達娜注意到,克里斯多夫可移動他左手食指。事實證明,他能相當良好的控制左手食指。克里斯多夫還發現,他可以稍微移動他的雙腿。這些恢復的時限和性質與脊髓損傷後自然再生的可能性吻合[36]
反復訓練可恢復功能,甚至包括損傷後多年都沒有運用的功能。當某一特定的功能很長一段時間沒有運用,萎縮並不限於骨骼和肌肉,中樞神經系統也可能發生,稱為習得性廢用。這是種很明顯的現象,切斷動物背根、去除手臂神經支配,然後讓受試者停止使用手臂,可類比這種現象。幾個月後,手臂癱瘓。然而,強化和反復的運動可以恢復功能,即使損傷多年後也如此[37]。強迫性運動療法[38]現在已用於治療多發性硬化症[39]中風[40]和許多其他疾病[41]。運動訓練是一種強迫使用練習[42-45]能夠、並且已經用於恢復病人的運動功能,通常是脊髓損傷多年以後。
最後,神經學家一直認為功能喪失意味著調解功能的結構喪失。然而,中樞神經系統的功能可以抑制多年而不喪失結構。例如,治療動靜脈畸形(AVM)或脊髓減壓可以導致功能迅速恢復。我以前常監測使用接受外科手術或放射治療的病人的誘發電位[346-48]。有一位病人是截癱運動員,患胸段脊髓動靜脈畸形。雖然癱瘓了將近7年,但將動靜脈畸形栓塞後,他迅速恢復,並走著出院了。這種功能快速恢復也不可能是由於再生或再髓鞘化。是因為解除了多年來導致抑制功能的病因。

總結和結論
許多人都關注的是,治療脊髓損傷的方法將適用于新受傷的人,不適用於患慢性脊髓損傷者。雖然這些關切是合理的,但重要的是要消除一些常見的誤解。首先,損傷部位以下的脊髓沒有。損傷將脊髓下端與腦和脊髓上端斷開了。痙攣和抽搐證明,較低的脊髓還活著,並且還活得很好。第二,神經、肌肉、骨骼萎縮是可以扭轉的,哪怕是然經過了多年的丟失。最後,脊髓包含一些複雜功能的程式,如步行。那些應該保留了,目標讓足夠軸突重新連接,去啟動和調節這些程式。
10 %的脊髓束就足以支援許多複雜的功能,包括步行。例如,人類即使損壞90 %的脊髓,仍可以步行,因為大腦不直接控制步行。所有步行的運動都已在脊髓中程式設計。大腦向脊髓的中樞模式發生器(CPG)發出了一個資訊,告訴它行走。脊髓損傷後,可以刺激位於腰2段脊髓的中央模式發生器,來啟動或説明步行。人類進化冗余脊髓是因為再生速度太慢,以説明動物脊髓損傷後生存。
受傷後軸突不斷努力生長。在受傷部位,它們會枯死很短距離,再長回到病灶邊緣。在砸傷動物模型中,一些軸突生長到損傷部位內,但許多都會在病灶邊緣停止生長。拉蒙卡傑描述了損傷部位的軸突帶有終球。這些帶球形末梢的軸突甚至在脊髓損傷20 年後的病人中也能見到。由於損傷灶周圍細胞外基質中生長抑制劑聚集,這些終球正是受挫的軸突,但仍然試圖在損傷部位生長。
如果你提供一條路徑讓軸突生長,它們會自行完成所有旅程。1980年代大衛和阿瓜約將周圍神經插入脊髓,顯示許多脊髓軸突從長入神經中,並且繼續完成所有路程到達另一端,首次證實了這個理論。湯瑪斯卡爾斯戴德使用這種方法治療臂叢撕脫,顯示脊髓軸突不僅長入神經而且還支配肌肉。喬治加亞布魯內裡同樣表明,長入周圍神經的軸突是脊髓軸突,而不是運動神經元,它們會形成谷氨酸能突觸。最後,中國張醫生和肖醫生將脊髓各個部位的神經轉接、支配和控制一些失控的器官。
慢性脊髓損傷的恢復是可能的。絕大多數人脊髓損傷後都有明顯恢復,特別是那些不完全性脊髓損傷。即使是所謂完全性脊髓損傷的病人,往往多年後仍繼續恢復一些功能。克里斯多夫裡夫就是一個例子。同樣,強化反復的訓練可以扭轉習得性廢用,包括脊髓損傷多年後的病人恢復運動功能。最後,脊髓內的某些定條件多年能抑制某些功能,消除病因可在幾天內使功能迅速恢復。

參考資料 (略)


 
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